《美國腦科學計劃2.0》：通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展大腦研究

以下文章來源于創(chuàng)新研究 ，作者創(chuàng)研報告

編者按：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于2014年啟動了“通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展大腦研究（BRAIN）計劃”，2019年正處于該計劃的中間階段。迄今為止，這種大規(guī)模的資源和時間投入在探索大腦方面已經(jīng)取得了重大進展。鑒于技術(shù)的顯著進步，神經(jīng)科學領域?qū)眠@些新技術(shù)，進一步研究已知的最復雜的實體之一：人類的大腦，之前完成的計劃被稱為“BRAIN 1.0”。美國國立衛(wèi)生研究院于2018年4月成立腦科學計劃2.0工作組，并與2019年6月將報告《美國腦科學計劃2.0》提交給美國國立衛(wèi)生院咨詢委員會。而“BRAIN 2.0”代表了從2020年開始到2026年結(jié)束的即將進行的計劃。

一、計劃背景

2013年4月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）認識到許多科學問題和倫理問題與BRAIN 計劃相關(guān)，召集了NIH 咨詢委員會的BRAIN 工作組，制定了以實現(xiàn)BRAIN 計劃的科學性、倫理性愿景為目標的戰(zhàn)略路線圖(BRAIN 2025：科學愿景)。從2018年4月開始，新的BRAIN 工作組回顧了之前BRAIN 計劃的投資和進展，并向更廣泛的神經(jīng)科學界和BRAIN 計劃利益相關(guān)者尋求建議?！癇RAIN 2.0”反映了BRAIN 工作組的分析和建議，在BRAIN 2025戰(zhàn)略路線圖的短期和長期目標的背景下回顧了到目前為止的成就，確定與目標的差距和新的研究機會，并提出短期研究和長期研究的目標建議。

二、重點研究領域

（一）發(fā)現(xiàn)多樣性

由于高通量技術(shù)和分析方法的進步，該領域的進展比預期的要快。但是目前迫切需要技術(shù)來實現(xiàn)有效適用于人類和其他非人的靈長類動物（Non-Human Primate，NHP）的大腦的細胞類型特異性靶向方法。除此之外，還要找到有效適用于其他傳統(tǒng)生物（如老鼠）的神經(jīng)科學的細胞類型特異性靶向方法。

1. BRAIN 2.0 短期目標建議：

（1）為細胞類型建立數(shù)據(jù)生態(tài)系統(tǒng)，以便整合神經(jīng)元表型的不同方面。

（2）建立統(tǒng)一的腦細胞類型分類。

（3）實現(xiàn)對多物種細胞類型的遺傳和非遺傳操作。

（4）利用細胞普查數(shù)據(jù)更新和測試神經(jīng)回路功能的模型和理論。

（5）開發(fā)蛋白質(zhì)標簽，尤其是具有跨物種適用性的蛋白質(zhì)標簽。

（6）在保留細胞類型信息的同時，創(chuàng)建多尺度的細胞重建、連接和功能映射。

（7）將單細胞多模態(tài)分析擴展到其他物種，包括NHP和人類大腦。

2. BRAIN 2.0 長期目標建議：

（1）整合建立細胞類型數(shù)據(jù)平臺以進行理論研發(fā)。

（2）在6到10個物種中，用高粒度以及遺傳和非遺傳的途徑，進行全腦解剖解析普查。

（3）支持開發(fā)模擬人腦的三維細胞系統(tǒng)（有機體/ 組裝體）。

（二）多尺度成像

該重點研究領域的實質(zhì)性進展反映在組織處理和成像方面的顯著進步，使大腦區(qū)域和回路得到更加清晰的呈現(xiàn)。BRAIN 2.0 包括提高新工具的速度和效率；將分析擴展到更大的大腦區(qū)域；增加非神經(jīng)元細胞類型和突觸的映射；整合大腦的結(jié)構(gòu)與功能映射；在獲取和提煉數(shù)據(jù)方面的進展，得以促進跨物種的比較。

1. BRAIN 2.0 短期目標建議：

1）提高清除和標記方法的通量；開發(fā)傳播軟件和機器學習工具，有效地分析以及生成密集三維數(shù)據(jù)庫。

（2）繼續(xù)開展和擴展神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的研究，包括微觀、中觀及宏觀尺度的研究。

（3）改進活細胞中的跨突觸順行病毒追蹤，并將病毒追蹤擴展到小鼠大腦以外的模型。

（4）在嚙齒動物和NHP 的大腦研究中，將光學成像和電生理學與功能磁共振（fMRI）方法相結(jié)合。

（5）繼續(xù)努力繪制個體動物大腦的結(jié)構(gòu)和功能圖。

（6）通過使用核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、其他電磁方法或者正電子放射斷層造影術(shù)(Positron Emission Tomography，PET) 從而加深對大腦微觀結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)測量的理解。

（7）從結(jié)構(gòu)和功能測量中可重復性地描述個體大腦差異（包含整個生命周期）。 

2. BRAIN 2.0 長期目標建議：

（1）在電磁水平整體評估全小鼠大腦連接體，整合死亡前獲得的體內(nèi)功能和分子這兩者之間的相關(guān)性。

（2）從功能特征明顯的個體動物的大腦中獲取完整的靈長類動物(NHP，然后是人類) 大腦投射圖。

（3）實現(xiàn)全腦、高分辨率（時空）、不受快速梯度切換和高場射頻線圈生物學限制的功能性磁共振。

（4）應用機器學習方法比較小鼠及人類大腦的同源區(qū)域。

（5）使用改進的高通量清除和標記方法，以及快速連續(xù)切片電磁工具研究人類皮層和皮下結(jié)構(gòu)。

（6）建立高通量模式，為關(guān)鍵的分子靶點（如神經(jīng)調(diào)節(jié)受體、突觸）開發(fā)和應用新型PET示蹤劑。

（7）結(jié)合載體和離體數(shù)據(jù)，建立人體大腦結(jié)構(gòu)和功能之間的基本聯(lián)系，包括自然變異的作用。

（三）活動的大腦

BRAIN 2.0 的潛在發(fā)展機會包括進一步了解神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的能力；研究較大（靈長類）大腦的工具；復雜的計算工具，以更好地評估行為（尤其是在自然環(huán)境中）。

1. BRAIN 2.0 短期目標建議：

（1）探索短期和長期行為期間不同細胞類型、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)活動之間的實時相互作用。

（2）通過開發(fā)神經(jīng)活動的近紅外光聲兼容指標，將超聲方法與直接感知神經(jīng)活動相結(jié)合。

（3）開發(fā)新的NHP 大腦記錄和成像技術(shù)。

（4）開發(fā)新的工具用來分析原始的和后天訓練過的行為。

（5）開發(fā)新的工具用來連接某種行為，以及大腦對應這種行為的數(shù)據(jù)記錄。

（6）整合在模型系統(tǒng)之間的技術(shù)開發(fā)和信息傳遞。

（7）繼續(xù)推進電生理技術(shù)。

（8）繼續(xù)研發(fā)光學記錄技術(shù)。

（9）開發(fā)更好的記錄細胞活動的光學儀器。

（10）建立動態(tài)方法，實時檢測特定神經(jīng)肽在體內(nèi)的釋放。

（11）開發(fā)標記活躍神經(jīng)元的方法。

（12）在人類大腦回路分析的研究中，將神經(jīng)倫理學的討論和建議貫穿到整個實驗和研究過程。

2. BRAIN 2.0 長期目標建議：

（1）測量必須同時記錄的細胞數(shù)量，在給定的精度水平上解釋特定的行為。

（2）開發(fā)分析工具，建立大規(guī)模神經(jīng)群體活動和復雜行為之間的因果關(guān)系。

（3）人腦中高速神經(jīng)活動的成像。

（四）證明因果關(guān)系

BRAIN 2.0 準備在單細胞控制、納米技術(shù)和機器學習方面抓住新的研究機會。該重點研究區(qū)域旨在推出介入技術(shù)，以測試結(jié)構(gòu)和功能之間的因果關(guān)系。這種方法已經(jīng)成為理解基礎復雜的生命系統(tǒng)是如何工作的基礎，并在過去的一個世紀里推動了生物學的顯著進步。

1. BRAIN 2.0 短期目標建議：

（1）建立在移動動物和深層神經(jīng)結(jié)構(gòu)中進行精確單細胞光遺傳學控制的方法。

（2）在哺乳動物中，測量以可檢測的方式改變行為所需的最少神經(jīng)元數(shù)量。

（3）測量特定的不適應行為障礙的因果回路，如成癮、社會認知障礙、攻擊性和強迫行為。

（4）擴展能夠在模型生物（嚙齒動物和果蠅）中進行復雜行為分析的機器學習算法。

（5）制定策略，對特定回路動態(tài)進行定量的、可調(diào)的實時擾動。

（6）校準擾動與自然發(fā)生的信號（大腦狀態(tài)、行為狀態(tài)、回路狀態(tài)），以測量時間和環(huán)境變化對行為的影響。

（7）結(jié)合實驗和理論，預測和控制擾動的行為后果。

（8）確定感興趣的關(guān)鍵適應性行為的因果路徑，如認知、運動規(guī)劃、感覺知覺和動物自然行為。

（9）解決遺傳擾動工具在靈長類動物身上的挑戰(zhàn)，因為它們的效果遠不如嚙齒類動物。

（10）通過實時的神經(jīng)系統(tǒng)整合分析，使神經(jīng)回路操作和活動記錄之間直接關(guān)聯(lián)。

（11）將新興的擾動工具應用于目前難以通過既定技術(shù)研究的回路，例如深度和分布式腦回路。

（12）整合擾動技術(shù)與BRAIN 計劃的其它關(guān)鍵技術(shù)。

（13）支持神經(jīng)倫理學研究（概念性和經(jīng)驗性的），將神經(jīng)倫理學家納入研究團隊，以解決通過直接控制大腦回路來改變?nèi)祟愋袨樗鸬纳窠?jīng)倫理學問題。

（14）確保公平參與研究，研究結(jié)果可能波及到大量人群。

（15）闡明更接近人類生理的NHP 模型的倫理含義，隨后根據(jù)研究結(jié)果制定指導方針。 

2. BRAIN 2.0 長期目標建議：

1）通過識別模型生物體中細胞的分子特性，然后繪制相應的生理和行為圖譜，跨物種來驗證進化保護，建立動物和人類之間深刻的概念聯(lián)系。

（2）將基于納米材料的技術(shù)應用于神經(jīng)回路研究，將這些技術(shù)從離體和小型應用中提取出來，應用于回路解剖的行為實驗中。

（3）基于對大腦動力學因果關(guān)系的深入理解，開發(fā)新的神經(jīng)精神疾病診斷和治療設計方法。

（4）每年將多個單細胞擾動的規(guī)模提高大約一個數(shù)量級。

（5）開發(fā)并應用聲學和磁性方法來進行擾動和讀出大腦深處的區(qū)域。

（五）確定基本原則

在生物學中，原理性的目標是創(chuàng)建實驗以觀察到概念框架，然后根據(jù)這些來建立預測模型。在神經(jīng)科學領域，對理論的需求尤為迫切，復雜性非常高。破譯大腦的可觀察屬性和大腦的底層算法，這些結(jié)構(gòu)以及它們的動態(tài)變化是理解、診斷和設計對疾病的處理方法。在BRAIN 2.0 中，將更多地關(guān)注不同類型的科學家，比如理論科學家和實驗科學家的充分合作，旨在利用實驗數(shù)據(jù)庫，以確定大腦結(jié)構(gòu)和功能的運行的基本原則。 

1. BRAIN 2.0 短期目標建議：

（1）繼續(xù)開發(fā)分析大型復雜數(shù)據(jù)庫的技術(shù)

①繼續(xù)發(fā)展快速分類和編碼信息分析方法，并將規(guī)模擴大到10萬到100萬個同時記錄的神經(jīng)元。

②針對所有類型的神經(jīng)生理學數(shù)據(jù)開發(fā)實時快速可視化和信號處理的算法。

③將非線性控制理論用于實時反饋控制實驗，使用新的擾動和記錄技術(shù)來操作和分析神經(jīng)回路。

④將統(tǒng)計和分析方法與基于連接圖和細胞類型的神經(jīng)回路模型結(jié)合起來。 

（2）多尺度的聯(lián)系

①在腦電圖和腦磁圖的記錄中建立大腦節(jié)律的生物物理來源，以及在更多的局部來源中建立在大腦不同區(qū)域和不同皮質(zhì)層的局部場電位。

②建立正式的統(tǒng)計推斷框架，以用不同類型的神經(jīng)科學數(shù)據(jù)進行網(wǎng)絡連接分析。

③探索融合不同實驗技術(shù)和不同時空尺度的神經(jīng)科學實驗信息的理論和統(tǒng)計框架。

④開發(fā)高維逆問題的計算效率解決方案，特別關(guān)注人類腦電圖和腦磁圖數(shù)據(jù)的解釋。

⑤發(fā)展空間尺度上的集體神經(jīng)元活動的理論和模型。 

（3）識別一般原則

①對腦電回路動力學如何依賴于單個神經(jīng)元及其連接的特性進行理論研究。

②發(fā)展有關(guān)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的化學活動和電活動如何編碼信息的系統(tǒng)理論；如何用這些來確定短期內(nèi)的行為；以及其如何用于適應、改進和學習更長時間尺度上的行為。

③詳細了解不同學習形式背后的大腦回路和可塑性機制。

④提出、研究和驗證某些機制，使信息能夠在特定的大腦區(qū)域之間門控、切換和傳輸。

⑤開發(fā)檢測和分類大腦內(nèi)部狀態(tài)的方法。

⑥理解關(guān)于細胞水平的神經(jīng)元活動和大腦多個區(qū)域的神經(jīng)調(diào)節(jié)是如何影響大腦主要功能的機制。

⑦繼續(xù)加強NIH BRAIN 計劃神經(jīng)倫理學工作組在倫理咨詢方面的努力，從而選擇項目或者申請人，好在適當?shù)臅r候以幫助BRAIN 計劃資助的研究人員應對與其工作相關(guān)的神經(jīng)倫理問題。

（4）加速理論、建模、計算、統(tǒng)計理念和技術(shù)在神經(jīng)科學部門和項目中的結(jié)合

①鼓勵實驗研究項目，支持與理論、計算、統(tǒng)計科學家進行簡短（3-6 個月）的探索性合作。

②支持純粹的理論或統(tǒng)計方法研究，以及小規(guī)模理論或?qū)嶒灪献鞯姆椒ā?/p>

③為理論神經(jīng)科學家量身定制新的研究生和博士后教育補助金，并加強對實驗神經(jīng)科學家定量方法的培訓。

④繼續(xù)通過夏季課程、機構(gòu)課程、基于網(wǎng)絡的課程、會議研討會和其他機制，為理論、建模、計算和統(tǒng)計學系的教師提供激勵，并支持為博士后和研究生普及推廣應用新的計算方法。 

2. BRAIN 2.0 長期目標建議：

1）繼續(xù)開發(fā)分析大型復雜數(shù)據(jù)集的技術(shù)

①將統(tǒng)計和分析方法與基于連接圖和細胞類型的神經(jīng)回路模型相結(jié)合。

②將脈沖排序、編碼、連接和解碼的解決方案擴展到大于100萬個同時記錄神經(jīng)元的數(shù)據(jù)庫，并與連接組數(shù)據(jù)和其他類型的數(shù)據(jù)整合在一起。

（2）多尺度的聯(lián)系

①建立通用的框架，用于融合來自不同實驗技術(shù)、不同時間和空間尺度的神經(jīng)科學實驗的信息。

②從MRI、EEG（electroencephalogram 腦電圖） 和MEG（magnetoencephalography 腦磁圖描記術(shù)）記錄中獲取實時高維反解。

③通過建立詳細的現(xiàn)實模型和定性的行為模型之間的橋梁，識別廣泛分布的、時變的神經(jīng)過程的基本要素。

（3）識別一般原則

①建立理論方法，了解適用于多種動物的微觀、中觀、宏觀回路的一般原理。

②針對一個或多個特定系統(tǒng)，進行完整的計算理論研究。

（六）人類神經(jīng)科學

BRAIN 2025 的人類神經(jīng)科學部分取得了巨大的成功，但也同時揭示了復雜努力帶來的一些持續(xù)的緊張關(guān)系。成功源于技術(shù)的突破，而挑戰(zhàn)則圍繞著科學研究的人為因素，包括促進跨學科的互動，以及以富有成效的方式訪問、分析和共享數(shù)據(jù)。重要的倫理問題集中在對整合技術(shù)和可植入設備的使用上。 

1. BRAIN 2.0 短期目標建議：

（1）開發(fā)更好的方法來獲取、保存和研究來自外科手術(shù)和死后樣本的活體人體組織，使對人類大腦和周圍和自主神經(jīng)系統(tǒng)的研究成為可能。

（2）增加對臨床前和臨床模型中深腦刺激（deep-brain stimulation，DBS）和閉環(huán)調(diào)節(jié)機制的理解。

（3）將研究擴展到侵入性設備之外。

（4）繼續(xù)投資于非侵入性成像儀器的物理/ 工程，并支持開發(fā)具有高時空分辨率的非侵入性方法來監(jiān)測人類的神經(jīng)活動( 包括非電活動)。

（5）為開發(fā)人類神經(jīng)科學使用的工具的團隊建立標準。

（6）支持跨學科研究，使功能磁共振成像技術(shù)在臨床環(huán)境中得以成功應用。

（7）支持神經(jīng)生物學以外的以神經(jīng)科學為導向的科學家培訓，包括計算科學家、物理學家和工程師，以推動成像和非侵入性電生理技術(shù)的進步。

（8）改善數(shù)據(jù)訪問路徑。

（9）為人類的神經(jīng)刺激和神經(jīng)調(diào)節(jié)制定一套可操作的神經(jīng)倫理指南（短期和長期）。

2. BRAIN 2.0 長期目標建議：

（1）開發(fā)更好的針對人類神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的技術(shù)和檢測系統(tǒng)，包括改進的病毒載體、下一代CRISPR 技術(shù)和其他非病毒方法。

（2）發(fā)現(xiàn)并驗證新型PET 示蹤劑，以監(jiān)測人類突觸中的神經(jīng)活動和分子標記。

（3）改善電生理源定位，為無創(chuàng)電磁記錄帶來近乎或真正的斷層掃描能力。

（4）開發(fā)多尺度方法和工具用來結(jié)合使用不同實驗方法得到的數(shù)據(jù)。

（5）開發(fā)合適的模型來探索疾病狀態(tài)和治療機制，有助于加速其在人類中的應用。

（七）從“BRAIN 計劃”到大腦

BRAIN 2025 認識到，NIH 的BRAIN 計劃必須優(yōu)先結(jié)合互補的方法，使用完備的整合的系統(tǒng)來探索驅(qū)動更高的大腦功能的神經(jīng)元機制。重點領域1到6中列出的許多機會和目標取決于整合，這使得重點領域7在BRAIN 2.0 中有可能在幾個領域看到實質(zhì)性的提升：（1）整合細胞類型的分子、連接和生理特性的工具；（2）保留細胞類型信息的多尺度連通性和功能圖；（3）核磁共振成像與其他活動測量和解剖學聯(lián)系的結(jié)合；（4）電生理和神經(jīng)化學方法的結(jié)合；（5）擾動技術(shù)與其他技術(shù)的結(jié)合；（6）實驗與理論之間更多的互動；（7）開發(fā)方法和工具來整合來自不同實驗方法的人類數(shù)據(jù)。這些綜合方法將真正推動大腦的主動性，以理解復雜的大腦功能，如感知、情感和動機、認知和記憶，以及行動，并研發(fā)治療大腦功能障礙的新方法。

（八）科學組織

不同專家之間的協(xié)作可能具有挑戰(zhàn)性。建議采取一些積極主動的步驟，解決與科學整體組織有關(guān)的領域：

1. 數(shù)據(jù)共享

（1）來自NIH BRAIN 計劃資助項目的數(shù)據(jù)必須在同行評審期刊首次發(fā)表時公開分享。

（2）數(shù)據(jù)應該以標準格式存儲。

（3）NIH 的BRAIN 計劃數(shù)據(jù)應該存儲在NIH 維護的中央服務器上。

（4）把功勞分配給收集數(shù)據(jù)的人。

（5）元數(shù)據(jù)必須系統(tǒng)地存儲。

（6）盡可能多地存儲原始數(shù)據(jù)。

（7）數(shù)據(jù)標準應包括人們通常道德意義上可接受的數(shù)據(jù)收集、使用、存儲和訪問的標準和指南。 

2. 人力資本

（1）為神經(jīng)科學吸引一定數(shù)量的專家。

（2）增強由創(chuàng)業(yè)基金資助的腦力勞動者的多樣性。

（3）NIH 創(chuàng)建并擴大支持機制。 

3. 分享和使用BRAIN 計劃技術(shù)

（1）人類使用技術(shù)：成立技術(shù)轉(zhuǎn)化委員會、創(chuàng)業(yè)學術(shù)科學家訓練營；繼續(xù)提高為生物醫(yī)學研究服務提供資源的能力，重點減少技術(shù)部署中的矛盾；在技術(shù)轉(zhuǎn)化中使用可預測和可持續(xù)的財務模式；解決神經(jīng)技術(shù)發(fā)展和商業(yè)轉(zhuǎn)化資源之間的不平衡；將投資擴大到侵入性設備之外；對開發(fā)人類使用的工具的團隊進行更嚴格的評估；設立BRAIN 工具交流中心；增加與聯(lián)邦機構(gòu)之間工作的透明聯(lián)系；宣傳行業(yè)和學術(shù)界的成功故事；拓展神經(jīng)倫理方面的討論。 

（2）實驗室使用的技術(shù)：制定可行的技術(shù)傳播路線圖；分析最合適的傳播模型；考慮為希望傳播其技術(shù)的科學家建立專門的培訓計劃；考慮在最相關(guān)的市場環(huán)境中加強創(chuàng)新者和最終用戶之間的密切協(xié)作；考慮對重要但在財政上沒有吸引力的技術(shù)進行補貼，以建立使這種技術(shù)的傳播成為可能的機制；開發(fā)替代方法，為研究人員快速采用新工具提供資金，特別是創(chuàng)新者和新的終端用戶實驗室之間的合作；基金培訓課程；支持向研究人員傳播NIH BRAIN 計劃技術(shù)，以應對疾病威脅。

4. 公眾參與

（1）公民的建議能夠指導NIH 的BRAIN 計劃。

（2）作為公共資助的生物醫(yī)學研究機構(gòu)，NIH 和BRAIN 計劃有責任確保其投資公平惠及所有美國人。

（3）NIH 的BRAIN 計劃應該為支持公眾參與提供資金。 

5. 研究成果應惠及腦疾患者

（1）NIH 腦項目應考慮在其網(wǎng)站上列出其投資的腦項目之外的新資助機會。

（2）NIH 神經(jīng)科學生態(tài)系統(tǒng)應考慮招募和激勵來自不同學科的BRAIN 計劃研究人員的新方法，以服務于BRAIN 計劃之外的研究部分和特別強調(diào)小組，評估與新興BRAIN 計劃技術(shù)相關(guān)的提案。

（3）NIH 應該考慮利用其“全美國研究計劃”，招募由BRAIN 項目資助的人類神經(jīng)科學研究的參與者。 

文章來源：

https：//braininitiative.nih.gov/sites/default/files/images/brain_2.0_6-6-19-final_revised10302019_508c.pdf

編譯：顧燕婷 羅彧，責任編輯：苗晶良